Juanma Ramirez: "Gizakietan ematen diren oinarrizko prozesu biologiko asko eulietan ematen dira"

Juanma Ramirez (Urduña, 1983) Biologian Lizentziatua (UPV/EHU, 2008) da. Cambridgeko Unibertsitatean (GB) Drosophila melanogaster euliekin ikerketa proiektu txiki batean parte hartu zuen udako ikasle moduan eta ostean, Doktorego tesia egitea erabaki zuen (UPV/EHU, 2016). CIC bioGUNEn, The University of Tennessee Health Science Centerean (UTHSC, Tennessee, AEB) eta UPV/EHUn burutu ditu Angelman sindromearen inguruko ikerketak. Egun Doktoratu ondoko ikertzailea da UPV/EHUko Biokimika eta Biologia Molekularra Sailean.

Biologia ikasketak egin eta ikerketarako ibilbideari ekin zenion.

Laborategiko lana gustukoa banuen ere, garai hartan ikerketan jardun nahi nuenik ez neukan batere argi. Aukera hori zegoela banekien, baina, egia esanda, nire etorkizunaren inguruan zalantza asko nituen. Zorionez, UPV/EHUn master bat egiten nengoela, Cambridgeko Unibertsitatera udako ikasle moduan joateko aukera suertatu zitzaidan. Esan beharra daukat aukera hori ez nuela bilatu, nolabait suerte pixka bat izan nuen. Halabeharrez Ugo Mayor ikertzailea ezagutu nuen, egun UPV/EHUn Ikerbasque irakaslea dena, baina urte horietan Cambridge Unibertsitateko Genetika Sailean lan egiten zuen. Ugok bere laborategira joateko aukera eman zidan eta Drosophila melanogaster euliekin proiektu txiki bat burutu nuen. Niretzat esperientzia oso aberasgarria izan zen, ez soilik lanaren aldetik, ikuspegi pertsonaletik ere bai; atzerrira lan egitera joaten nintzen lehenengo aldia baitzen. Han nengoela nire ikerkuntzarako zaletasuna piztu zela esango nuke eta ikerketaren munduan murgiltzea erabaki nuen.

Angelman sindromea izan zenuen tesian ikergai.

Ugo Mayorren taldean hasi nintzen lanean. Ugo Ikerbasque ikertzaile moduan bueltatu zen Euskal Herrira, CIC bioGUNE ikerkuntza zentrora. Uda horretan bere Ingalaterrako laborategian egon nintzenez, berarekin tesia egiteko aukera proposatu zidan; eta nik, noski, baietz esan nion. Berriro ere, zorte apur bat izan nuela esango nuke. Ugok eulien garunetan berak identifikatutako gene zerrenda bat pasa zidan, nik horietatik bat aukera nezan nire tesiaren gai nagusian bihurtzeko. Nerbio sistemaren funtzionamenduak asko erakarri nau beti. Hori dela eta, zerrenda horretan Angelman sindromea sortzen zuen genea ikusi nuenean hori aukeratu nuen. Horrela, Angelman sindromea hartu nuen nire tesian ikergai eta gaixotasun honen ikerkuntzarako bidea ireki genuen laborategian. Nik 2016an tesia defendatu ostean, laborategiak Angelman sindromearen gaiarekin jarraitu zuen. Beraz, Estatu Batuetan egin nuen egonaldiaren ondoren, Ugoren laborategira bueltatu nintzen, orain UPV/EHUn, gai berberarekin jarraitzeko.

Nola eragiten du eta zenbat kasu daude Euskal Herrian?

Angelman sindromea neuronetan UBE3A deritzon genearen galerak eragiten du. Zehazki, amarengandik jasotako UBE3A genean eragin kaltegarriren bat daukaten mutazioen edo delezioen ondorioz garatzen da; aitaren kopia isilarazten baita inpronta genomikoa deituriko prozesu baten ondorioz. Gaixo gehienek 15. kromosomaren delezioak izaten dituzte. Hau da, UBE3A genea kokatzen den kromosoma zati hori falta zaie. Gutxiengoak, ordea, genearen funtzionamendu aproposa eragozpen dituzten mutazio txikiak dauzkate. Mutazio edo delezio horien motaren arabera gaixoen sintomak larriagoak edo arinagoak izan daitezke, delezioen ondorioz sortzen diren sintomak larriagoak izanda. Nolanahi ere, Angelman sindromea pairatzen duten pertsonek lauzpabost sintoma partekatzen  dituzte: garapenaren atzerapen larria, hitz egiteko zailtasuna, hiperaktibitatea, mugimenduaren eta orekaren nahastea, eta etengabeko irribarrea; azken hau gaixotasunaren ezaugarri bereizgarriena da. Sarritan, lo-asaldurak eta epilepsia ere izaten dituzte. Munduan jaiotzen diren 20.000 haurretatik, gutxi gorabehera, bati eragiten dionez, gaixotasun genetiko bakan bezala sailkatzen da. Euskal Herrian hogei bat kasu egongo dira, Angelman sindromea elkartean (ASA) izena eman duten familien arabera.

Gene baten funtzinamendu desegokia dago Angelman sindromearen atzean.

1997. urtean UBE3A genearen funtzionamendu desegokiak Angelman sindromea sortzen zuela argitaratu zuten zenbait ikertaldek. Alabaina, gene honek sortzen duen entzimak zelularen barnean zein motatako prozesuak doitzen dituen ez dago argi gaur egun, entzima honen itu-proteinak zeintzuk diren ez baitira guztiz ezagutzen. Guk, 2018an argitaratutako lanean, UBE3Ak eulien neuronetan dituen itu-proteina horiek identifikatu genituen. Proteina horiek zeintzuk ziren ikusita, UBE3Ak proteasoma deituriko proteina-konplexu baten funtzioa doitzen duela proposatu genuen. Nolabait azaltzeko, proteasoma, gure zelulen garbigune bezala ikusi dezakegu, gehiago behar ez ditugun proteinen degradazioaz eta horien osagaien birziklapenaz arduratzen baita. Gure ustez, beraz, UBE3A generen galerak zeluletako hainbat proteinetan eragina izan dezake, hauen bizitza luzatuz edo laburtuz. Horrek neuronen funtzionamendu ezegokia sortarazi dezake, Angelman sindromea bezalako gaitz baten sintomak sortuz.

Gaitza ulertu ahal izateko euliak erabili izan dituzue.

Bai, harrigarria dirudien arren, gizakietan ematen diren oinarrizko prozesu biologiko asko eulietan ematen dira. Horrez gain, euliak oso erraz hazten dira laborategietan, leku handirik ez duzu behar eta bere hazkuntzarako behar diren erreaktibo guztiak nahiko merkeak dira. Gainera, beraien DNAn mutazioak sartzeko tresna genetiko ugari daude eskuragarri, gene bat isilarazteko adibidez. Oro har, gizakien gaixotasun asko ikertzeko oso animalia eredu aproposak dira. Angelman sindromeari dagokionez, eulietan UBE3A genearen gabeziak gaitzaren antzeko sintomak sortzen ditu. Besteak beste, mugitzeko eta ikasteko zailtasunak dituztela ikusi da. Eulien neuronen funtzionamendurako UBE3A genea ezinbestekoa dela adierazten digu horrek. Hortaz, eulietan lortutako emaitzak gizakien gaitza ulertzeko oso baliogarriak izan daitezke.

Zein puntutan dago sindromearen gaineko ikerketa?

Egun, Angelman sindromearen inguruan bi lerro ditugu laborategian. Lehenengoa, eulietan ikusi duguna gizakiengandik genetikoki hurbilago dauden animalietan antzeko emaitzak lortzen ditugula ikustea. Horretarako saguen neuronetan UBE3Aren itu-proteinak zeintzuk diren identifikatu nahi ditugu orain. Bigarren ikerkuntza lerroan, aldiz, euliekin ari gara lanean berriro ere. Behin eulien neuronetan UBE3Aren substratuak identifikatu ditugula, orain daukagun erronka UBE3Aren gabeziak zelularen barnean biokimikoki zelako eragin zehatzak dituen ulertzea da.

Sendabideari dagokionez esperantza dago, bai. Alabaina, gaur egun gure laborategia bat aurkitzetik urrun dagoela esango nuke. Etorkizunean sendabide bat aurkitzeko, lehenengo eta behin UBE3Ak zeluletan zer egiten duen ondo ulertu behar da.

Sindromearen gora-beherak ikertzen jarraituko duzu?

Angelman sindromea ikertzen jarraitu nahiko nuke, baina jarraituko dudan ezin dut ziurtatu. Ikerkuntzak daukan oztopo handienetako bat finantzazioa da, bai bekak bai proiektuentzako dirua lortzea ez baita lan erraza. Momentu honetan UPV/EHUko doktoratu ondoko bekarekin nago, 2021ko uztaila arte. Beste beka bat lortzen badut, edo nire laborategiko buruak ni kontratatzeko dirua lortzen badu, orduan bai, Angelman sindromearen gorabeherak ikertzen jarraituko dut. Dena den, orain eskuartean beste proiektu txiki batzuk ditut. Alde batetik, beste laborategi batzuekin kolaborazioan lortutako emaitza batzuk argitaratzea. Angelman sindromearekin zerikusirik ez daukate, baina bai laborategian ikertzen dugun gai orokorrarekin: proteinen itzulpen osteko eraldaketa. Beste aldetik, algekin hasi dugun proiektu txiki bat martxan jartzen ere banabil.

Txiotesiaren bigarren edizioan parte hartu zenuen, zer nolako esperientzia izan zen?

Niretzat oso esperientzia polita izan zen. Garai hartan tesia idazten nengoen, beraz, nire tesia 6 mezutan laburtzea oso lagungarria izan zen nire emaitza garrantzitsuenak zeintzuk ziren zehazteko. Gainera, tesia idazten nengoela emaitza gutxi neuzkala uste nuen, baina txiotesian parte hartzeak oker nengoela erakutsi zidan. Hori bai, lan erraza ez zen izan. Nire ikerkuntzaren ingurukoak azaltzeko detaile zehatz asko ematera ohituta nengoen, beraz, 6 mezutan azaltzea ezinezko zela uste nuen. Azkenean, nire ikerketa 6 txiotan azaltzeko moldatu nintzen, ulergarriak ziren ala ez…hori beste kontu bat da.

Aurten boskarren edizio egingo dugu... aholkuren bat parte hartzaileei?

Lehenik eta behin, ez daitezela asko kezkatu beraien ikerkuntzetan egin duten guztia ezin badute azaldu. Ikuspegi orokor bat ematearekin ondo dago. Momentu batean, datu guztiak ezin azaltzeak nahiko estresatu ninduen, baina hori ez da helburua. Bestetik, txiotesia ikerkuntzan murgilduta ez dauden lagun eta senideei egindako lana azaltzeko aukera ezin hobea dela gogoan izan dezatela. Niretzat, mezuak prestatzeko oso lagungarria izan zen lagunei nire tesiaren gaia nola azalduko niekeen pentsatzea.